مهارکننده های همانندسازی DNA
دسته کینولونQuinolone Class : تمام عواملی که در دسته کینولون وجود دارند ساختمان مشابهی داشته و مکانیسم عملکرد منحصر به فردی دارند.
از مشتقات 4- آمینوکینولون بوده و به طور انتخابی و قابل برگشت همانندسازی DNA را در باکتریهای حساس متوقف میکنند. آنها زیرواحد Gyr A از آنزیم توپوایزومراز II (DNA ژیراز) را مهار کرده و موجب تشکیل یک آنالوگ پیچیده به نام Relaxation Complex Analogue میشود که از باز شدن پیچشهای DNA در حین همانندسازی جلوگیری میکند.
مانند: Nalidixic Acid ، Cinoxacin و Oxolinic Acid .
نالیدیکسیک اسید علاوه بر مهار زیرواحد A آنزیم DNA ژیراز، فعالیت بریدن- بستن (Nicking-Closing Activity) در بخش سویولاز (Swivelase) از آنزیم DNA ژیراز را مهار میکند و به این ترتیب فشار مثبت پیچش را از روی DNA با پیچشهای مضاعف بر میدارد.
فلوروکینولون ها: مکانیسم عمل آنها مشابه کینولونها بوده، باکتریوسیدال و کشتن آن وابسته به غلظت آنتیبیوتیک میباشد. در ساختمانشان عنصر فلوئور وجود دارد. وجود عامل کربوکسیل در موقعیت 3 و عامل کتو در موقعیت 4 برای مهار DNA ژیراز مهم است. این 2 عامل برای اتصال به یونهای دوظرفیتی مثل +2Ca و تسهیل ورود به داخل باکتریهای –gr ضروری هستند.
سیپروفلوکساسین قویترین آنتیبیوتیک از میان فلوروکینولونها میباشد. بر اساس طیف فعالیت ضد میکروبی، به شکل نسلها طبقه بندی میشوند که میتوان به موارد زیر اشاره کرد:
نسل 1 : Ciprofloxacin ، Ofloxacin ، Norfloxacin ، Pefloxacin.
نسل 2 : Levofloxacin.
نسل 3 : Gemifloxacin ، Moxifloxacin ، Gatifloxacin.
کومارین ها:
مانند: Novobiocin ، Coumermycin A ، Chlorobiocin .
از آنتی بیوتیکهای خویشاوند با استرپتومایسینها، دارای نیمهی کومارین و قند هستند. این ترکیبات مانع هیدرولیز ATP شده و در نتیجه آنزیم DNA ژیراز نمیتواند سوپرکویل منفی ایجاد کند. مهارکننده نووبیوسین به زیرواحد Gyr B متصل شده، تجزیه ATP را مهار میکند.
کومرمایسین A اثر بیشتری نسبت به نووبیوسین دارد.
مترونیدازول: این آنتی بیوتیک یک مشتق صناعی از 5- نیتروایمیدازول با وزن مولکولی پایین است. دارو در محل گروه نیترو به وسیله فرودوکسین (که در انگلهای بی هوازی وجود دارد) احیاء شده و موجب تولید واسطههای سمی با نیمه عمر کوتاه و یا رادیکالهای آزاد میشود که موجب آسیب در مولکول DNA شده و به سرعت همانندسازی را مهار میکنند.
کلوفازیمین: دارویی است که در درمان جذام مورد استفاده قرار میگیرد. یک رنگ ریمونوفنازینی است که به DNA باکتری متصل شده و مانع حرکت چنگال همانندسازی میشود. دارای اثرات ضد التهابی بوده، همچنین باعث تحریک گوارشی و اختلال رنگ پوست از قرمز- قهوه ای تا تقریباً سیاه میشود.
آسیکلوویر: آنالوگ گوانوزین فعال بر علیه ویروس هرپس سیمپلکس (HSV-1 و HSV-2) و ویروس واریسلا زوستر (VZV) میباشد. این ماده توسط تیمیدین کیناز ویروسی (Viral TK) منوفسفریله میشود، سپس توسط آنزیم گوانیلات کیناز سلول میزبان دی فسفریله شده که بعد از آن توسط فسفوگلیسرات کینازهای سلولی به شکل تری فسفات در میآید. آسیکلوویر تری فسفات آنالوگ dGTP بوده و باعث تخریب زنجیره، متعاقب اتصالش به DNA ویروسی شده و از همانندسازی جلوگیری میکند.
مکانیسم داروهایی مثل Valacyclovir ، Fanciclovir ، Penciclovir ، Ganciclovir نیز همانند آسیکلوویر است، اما پِن سیکلوویر باعث تخریب زنجیره ویروسی نمیشود.
سیدوفوویر: یک نوکلئوزید فسفاته بوده و توسط کینازهای سلول میزبان به سیدوفوویر دی فسفات (آنالوگ) که یک متابولیت فعال داخل سلولی است تبدیل میشود. دارای فعالیت ضد ویروسی بوسیله مداخله در سنتز DNA و ممانعت انتخابی در همانندسازی ویروسی میباشد. بر علیه ویروسهای HSV-1، HSV-2، VZV، CMV و EBV فعال است.
ویدارابین: آنالوگ آدنین بوده و بر علیه HSV، VZV و CMV فعال است. درون سلول فسفریله شده و به مشتق تری فسفاته تبدیل میشود و به جای dATP در زنجیره ویروسی قرار میگیرد و موجب توقف همانندسازی میشود.
فوسکارنت: مشتق فسفونوفومارات است که نیازمند فسفریلاسیون برای فعالیت ضد ویروسی نمیباشد. یک مهارکننده غیر رقابتی برای سنتز DNA میباشد یعنی مانع از جدا شدن پیروفسفات از dNTP میشود، پس dNTP نمیتواند وارد زنجیره شود. این دارو با اینکه یک آنتیمتابولیت نیست، DNA پلیمراز، RNA پلیمراز و ترانس کریپتاز معکوس HIV را مهار میکند.
فلوسیتوزین [5- فلوروسیتوزین (5-FC)]: یک آنتی متابولیت پیریمیدینی است. فلوسیتوزین در سلولهای قارچی به وسیله عمل پرمئاز غشایی تجمع مییابد و بوسیله آنزیم سیتوزین دِآمیناز به 5- فلورواوراسیل (5-FU) که یک مهارکننده تیمیدین سنتتاز است تبدیل میشود. ماده اخیر توسط آنزیمهای قارچی به 5- فلوروداکسی اوریدین تبدیل میشود که آنالوگ سیتوزین است و موجب مهار سنتز DNA میشود.
کینین (Quinine): این ماده از قدیم شناخته شده بود و آن را از پوست درختی به نام گنه گنه در مناطق جنگلی آمازون به دست میآورند. کینین به DNA دو رشته ای انگل متصل شده و مانع از جدا شدن دو رشته و متعاقب آن مانع از همانند سازی DNA میشود.
داروهای ضدسرطان
(1) آنتی متابولیت ها: این داروها ساختار مشابه به ترکیبات زیستی داخل بدن دارند. داروهای اختصاصی چرخه سلولی بوده و عمدتاً در فاز S و روی همانندسازی DNA اثر میکنند. آنتیمتابولیتها علاوه بر اثرات ضدسرطان، داروهای سرکوبگر ایمنی نیز به شمار میروند.
متوترکسات (MTX): آنتاگونیست اسید فولیک بوده، از طریق چسبیدن به آنزیم دیهیدروفولات ردوکتاز سبب توقف متابولیسم فولات در داخل سلول شده و مانع از ساخته شدن آنزیم تتراهیدروفولات میشود. این اثر منجر به کاهش ساخته شدن نوکلئوتیدهای پورینی، تیمیدیلات و آمینواسیدها میشود و از این طریق ساخته شدن DNA را در هسته سلول برهم میزند. عوارض شایع این دارو شامل سرکوب مغزاستخوان، عوارض پوستی و مخاطی در دستگاه گوارش به شکل موکوزیت است.
سیتارابین (سیتوزین آرابینوزید Ara-C): اختصاصیترین مهارکننده فاز S چرخه سلولی است. یک آنتی متابولیت پیریمیدینی است که توسط کینازهای سلولی به آرابینوزیل سیتیدین تری فسفات (AraCTP) تبدیل میشود که میتواند DNA پلیمراز را مهار کند.
ژمسیتابین: این دارو آنالوگ داکسی سیتیدین است که به شکل فعال نوکلئوتید دی فسفاته و تری فسفاته در میآید. شکل دی فسفاته دارو میتواند ریبونوکلئوتید ردوکتاز را مهار کرده، ذخیره داکسی ریبونوکلئوزید تری فسفاته سلول را که برای ساخت DNA ضروری است ازبین ببرد. ژمسیتابین تری فسفاته وارد ساختار DNA میشود و منجر به پایان یافتن زنجیره DNA در محل ورود میگردد.
(2) آلکالوئیدهای گیاهی:
اپیپودوفیلوتوکسین ها: مانند اِتوپوزاید و تنیپوزاید.
اِتوپوزاید تخریب DNA را تسریع میکند و احتمالاً با اثر گذاشتن بر توپوایزومراز II یوکاریوتی این کار را انجام میدهد؛ این دارو انتقال الکترون در میتوکندریها را مهار میکند. این دارو در اواخر مرحله S و اوایل مرحله G2 بیشترین تأثیرگذاری را دارا است. تنیپوزاید یک داروی بسیار مشابه از نظر خواص داروشناختی به شمار میرود.
کامپتوتسین ها: نوعی آلکالوئید چند حلقه ای است. مانند توپوتکان و ایرینوتکان.
این داروها توپوایزومراز I را مهار میکنند و با مهار آنزیمیکه مسئول برش و اتصال مجدد تک رشتههای DNA در فرآیند ترمیم است به این ساختار آسیب میزنند. ایرینوتکان یک پیش دارو است که در کبد به متابولیت فعال تبدیل میشود.
(3) آنتی بیوتیکها:
آنتراسیکلین ها: مانند دوکسوروبیسین و دانوروبیسین.
این آنتراسیکلینها خود را بین جفت بازهای DNA قرار داده، منجر به مهار توپوایزومراز II شده، رادیکالهای آزاد تولید میکنند. ساخته شدن DNA و RNA را مختل کرده، زنجیره DNA را قطعه قطعه میکند. آنتراسیکلینها داروهای غیر اختصاصی برای چرخه سلولی هستند. ایداروبیسین داروی جدیدتری از این گروه میباشد. سلولهای عضله قلب حساسترین سلولها نسبت به این داروها میباشند.
بلئومایسین: ترکیبی از گلیکوپپتیدها است که رادیکال آزاد تولید میکنند، به DNA متصل شده، آن را میشکنند و از ساخته شدن DNA ممانعت میکنند. این دارو اختصاصی چرخه سلولی است و در مرحله G2 حداکثر اثر را دارد. این دارو توسط آمینوپپتیدازهای بافتی غیرفعال میشود.
میتومایسین: یک داروی غیراختصاصی برای چرخه سلولی است و توسط آنزیمهای کبدی به مشتق هیدروکوئینون با قدرت واکنش دهندگی بالا تبدیل میشود که به عنوان یک عامل آلکیله کننده دوظرفیتی عمل میکند. واحدهای گوانین محتملترین جایگاههای آلکیلاسیون هستند. این شکل که طول عمر کوتاهی دارد موجب تشکیل پیوندهای عرضی در مولکولهای DNA میشود، و از این طریق از ادامه حرکت دستگاه همانندساز ممانعت کرده و سنتز DNA را متوقف میسازد.
(4) آلکیله کننده ها: داروهای آلکیلان اختصاص به مرحله خاصی از چرخه سلولی ندارند (CCNS). در سلول به مواد فعال نوکلئوفیل تبدیل میشوند که با بازهای DNA (به ویژه در ازت شماره 7 گوانین) پیوند پیدا میکنند. این پل دوطرفه بازها و جفت شدگی غیرطبیعی ایجاد شده ناشی از دارو با شکستگی زنجیره DNA همراه خواهند بود. در واقع عمل داروهای آلکیل کننده مبتنی بر ایجاد پیوندهای کؤوالانسی است که با ایجاد پل، همانندسازی در DNA را متوقف میکند.
نیتروژن موستاردها: سیکلوفسفامید، مکلوراتامین، کلرامبوسیل.
آنالوگهای پلاتین: سیس پلاتین، کاربوپلاتین، اکسالی پلاتین.
نیتروز اورهها: کارموستین، لوموستین.
آلکیل سولفوناتها: بوسولفان.
هیدرازینها: پروکاربازین.
تریازینها: داکاربازین.
سیکلوفسفامید (Endoxan): از عوامل آلکیله کننده گاز خردل و از گروه اکسازوفورینها میباشد. گروه آلکیل به نیتروژن شماره 7 از حلقه ایمیدازول باز گوانین در مولکول DNA می چسبد و منجر به اتصالات عرضی داخلی در مولکول DNA میشود. توسط سیتوکروم P450 کبدی به شکل فعال تبدیل میشود.
آنالوگ های پلاتین: برای اولین بار در سال 1965 کشف شدند (توسط رزنبرگ). از ترکیبات غیرآلی دیوالان یا تتراوالان بوده و کمپلکسهای حاوی پلاتینیوم ایجاد میکنند که محلول در آب میباشند. از عوامل آلکیله کننده دو ظرفیتی هستند و باعث اتصالات عرضی داخل رشتهای در مولکول DNA میشود.
پروکاربازین: از عوامل آلکیله کننده. دارویی است که پراکسید هیدروژن تولید میکند و با ایجاد رادیکالهای آزاد به زنجیره DNA آسیب میزند و آن را قطعه قطعه میکند، و از این طریق مانع همانندسازی DNA در سلولهای یوکاریوتیک میشود. مهارکننده سیتوکروم P450 کبدی بوده که افزایش باربیتورات و فناتیازنها را به دنبال دارد.
آم ساکرین: از ترکیبات آکریدین که آنزیم توپوایزومراز II یوکاریوتی را مهار میکند.
